Dezvoltarea de formulări farmaceutice: un ghid practic pentru echipamente

Dezvoltarea de formulări farmaceutice este una dintre acele discipline care arată ordonat pe o diagramă de flux și se simte orice, decât ordonat la bancă. Începeți cu o doză țintă, o listă scurtă de excipienți și un profil de dizolvare pe care cineva l-a promis echipei clinice. Până când terminați, fiecare decizie timpurie - dimensiunea particulelor, selecția liantului, calea de granulare, metoda de uscare - s-a transformat într-o setare a mașinii, o etapă de înregistrare a lotului și o provocare de curățare.

După ce am petrecut ani de zile construind echipamente de manipulare a pulberii și de dozare orală solide pentru echipe în fiecare etapă, de la fezabilitate până la furnizarea comercială, am observat că cele mai de succes proiecte de formulare nu sunt cele cu cele mai elegante rețete. Ei sunt cei în care procesul a fost conceput alături de formulă, având în vedere eventualele echipamente de producție încă din prima zi. Acest articol prezintă cum arată de fapt acea disciplină practică.

Ce cere de fapt procesul de dezvoltare a formulării

Înainte ca cineva să aleagă un granulator, materialul în sine trebuie să fie înțeles. Lucrările de preformulare răspunde întrebărilor care devin ulterior specificații ale echipamentelor: Cum circulă API-ul? Este coeziv, lipicios sau foarte electrostatic? Care este distribuția sa mărimii particulelor și cum se comportă sub compresie? Este higroscopic, sensibil la căldură, polimorf sau sensibil la lumină? Are nevoie de izolare din cauza potenței sau toxicității?

Aceste răspunsuri modelează traseul. Un amestec care curge bine, foarte comprimabil poate trece direct la compresie directă. Un API cu densitate scăzută, care curge slab, are adesea nevoie de granulare umedă pentru a crește densitatea și pentru a îmbunătăți uniformitatea conținutului. Un compus sensibil la umiditate sau labil la căldură poate indica granularea uscată prin compactare cu role. Fiecare traseu implică o succesiune diferită de operații unitare, iar fiecare operație unitară aduce propriile variabile care trebuie reproduse ulterior la scară.

Acesta este motivul pentru care încurajăm formulatorii să trateze selecția procesului ca parte a dezvoltării formulării, mai degrabă decât ceva care se întâmplă ulterior. O formulă care funcționează doar într-un singur bol, la o anumită viteză a rotorului, într-un anumit laborator, nu este încă o formulă - este un experiment.

Potrivirea operațiilor unității cu formularea

Tabelul de mai jos este harta mentală pe care o folosim în discuțiile tehnice timpurii. Este în mod deliberat simplu, deoarece cele mai multe probleme de extindere se regăsesc la un pas în care funcția de funcționare a unității nu a fost niciodată definită clar.

Începeți mic, dar începeți cu echipamente reprezentative

Munca de laborator este locul în care se naște formula și, de asemenea, este locul în care multe dureri de cap crescânde sunt create în liniște. Dacă granulatorul de laborator are o geometrie diferită a bolului, un raport diferit rotor-bol sau un model de flux de aer diferit de cel al unității de producție, procesul „la scară” se poate comporta ca o formulare complet nouă.

Preferința noastră, dezvoltată pe parcursul multor proiecte, este să păstrăm echipamentele de laborator și de producție în aceeași familie de procese. O mașină mică de granulare umedă cu bol interschimbabile permite unui formulator să testeze mai multe dimensiuni de bol și adăugări de liant într-o singură sesiune de probă, ceea ce scurtează calea către un punct final funcțional.

Mașină de laborator pentru granulare umedă GHL cu bol interschimbabile Un granulator la scară de laborator cu mai multe boluri interschimbabile și amestecare/granulare combinată, potrivit pentru testarea dimensiunilor bolurilor și adăugărilor de liant înainte de scalarea unei secvențe de proces. Vizualizare produs →

Pentru echipele care trebuie să evalueze o secvență completă, mai degrabă decât o singură etapă, o unitate de producție solidă compactă poate transporta material prin amestecare, granulare, uscare și dimensionare într-un singur flux conectat. Nu este un substitut pentru o instalație pilot, dar răspunde la o întrebare importantă timpurie: funcționează cu adevărat acest lanț de proces cu acest material?

Unitate modulară de producție de dozare solidă la scară de laborator GFL O unitate de laborator modulară care leagă granularea umedă, uscarea și alte etape de dozare solidă pentru a testa dacă un lanț complet de proces se potrivește unui anumit material. Vizualizare produs →

Conversația de extindere

Extinderea este rareori o chestiune de înmulțire a numerelor. Viteza de pulverizare per kilogram de material, debitul de aer pe kilogram, viteza vârfului, volumul de umplere și cinetica de uscare toate se modifică la viteze diferite. O granulare umedă care își atinge punctul final în patru minute într-un vas de 10 litri poate avea nevoie de o strategie de control foarte diferită într-un vas de 600 de litri, unde masa se comportă mai puțin ca un fluid și mai mult ca un set de zone care interacționează.

Răspunsul practic este de a defini procesul prin rezultat, mai degrabă decât setările sale. Dacă ținta este o distribuție specifică a mărimii granulelor, densitatea și conținutul de umiditate, atunci echipamentul ar trebui să fie suficient de controlabil pentru a atinge acea țintă în mod repetat și suficient de instrumentat pentru a arăta ce sa întâmplat în timpul lotului. Aceasta este gândirea din spatele ghidului de dezvoltare a procesului pe care îl publicăm pentru fabricarea de doze solide, unde definirea punctului final contează mai mult decât o rețetă fixă.

De asemenea, vă ajută să puneți întrebări incomode devreme:

• Pe ce parametru vom scala - și ce se întâmplă dacă planta nu-l poate atinge?
• Etapa de uscare este limitată de transferul de căldură, transferul de masă sau toleranța produsului?
• Se va separa amestecul între mixer și presa pentru tablete?
• Care este timpul maxim acceptabil pentru lot înainte ca materialul să se schimbe?

Curățare și izolare: partea pe care nimănui nu-i place să o planifice

Curățarea este de obicei ultimul lucru adăugat la o cronologie de dezvoltare și primul lucru care întârzie o lansare. Limitele de reziduuri, studiile de recuperare și validarea curățării depind toate de deciziile de proiectare a echipamentelor luate mult mai devreme: finisarea suprafeței, picioarele moarte, părțile detașabile, capacitatea de drenare și dacă echipamentul poate fi curățat pe loc.

Pentru pubele, bolurile și recipientele care contactează produsul, un sistem de spălare dedicat este adesea diferența dintre un ciclu de curățare în două schimburi și o perioadă de timp de douăzeci de minute. Statiile mobile de curatare ofera facilitatilor mai mici flexibilitate fara a se angaja la o instalatie fixa.

QWQY Stație mobilă de curățare CIP pentru echipamente de dozare solidă Un sistem mobil de curățare pe loc pentru conectarea la granulatoare umede și la echipamente de acoperire, care oferă curățare automată flexibilă a camerelor de proces fără instalare fixă. Vizualizare produs →

Izolarea merită aceeași atenție timpurie. Dacă compusul poartă o bandă semnificativă de expunere profesională, întrebarea nu este dacă să-l conțină, ci unde: la stația de cântărire, granulator, descărcarea uscătorului sau întreaga linie. Răspunsul la această întrebare în timpul dezvoltării este mult mai ieftin decât modernizarea unei suite de producție mai târziu.

Alegerea unui partener de echipamente fără argument de vânzare

Majoritatea furnizorilor de echipamente pot cota o mașină. Mai puțini pot explica de ce o anumită viteză a rotorului, forma bolului sau calea fluxului de aer se potrivește materialului dvs. În timpul următoarei evaluări, solicitați raționamentul din spatele unei alegeri de design, solicitați o încercare cu formula dvs. reală, mai degrabă decât cu un amestec placebo și verificați modul în care furnizorul gestionează transferul dintre rezultatele de laborator și specificațiile de producție.

Ne-am construit propria abordare în jurul acestui principiu: începem de la material și rezultatul țintă, apoi lucram înapoi la echipament. Gama noastră de echipamente de manipulare a pulberii și dozare solide reflectă această secvență, de la unități la scară de laborator până la linii de producție complete cu transfer, dozare și curățare integrate în aceeași logică de proces.

Recomandări practice

Dezvoltarea formulării recompensează echipele care tratează procesul ca parte a produsului. Câteva obiceiuri tind să plătească:

1. Caracterizați materialul înainte de a alege traseul, nu după primul lot eșuat.
2. Definiți fiecare operație de unitate după funcția pe care trebuie să o furnizeze, apoi setați parametrii pentru a servi acea funcție.
3. Păstrați echipamentele de laborator și de producție în aceeași familie de procese ori de câte ori este posibil.
4. Planificați curățarea și izolarea în timpul dezvoltării, nu în timpul calificării instalării.
5. Documentați raționamentul din spatele fiecărui parametru critic, deoarece acest raționament este ceea ce supraviețuiește unei revizuiri extinse.

Nimic din toate acestea nu înlocuiește știința bună a formulării. Pur și simplu se asigură că știința supraviețuiește contactului cu un nivel de producție – care, din experiența noastră, este locul în care cele mai promițătoare formulări sunt fie confirmate, fie abandonate în liniște.